ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НОВЫХ ТРИАЗОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ: МОЛЕКУЛЯРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ И АНАЛИЗ ADMET
Keywords:
Гиперурикемия, подагра, ксантиноксидаза, CoMFA, CoMSIA, молекулярный докинг, ADMET, аллопуринол, фебуксостат, топироксостат, производные 4-(феноксиметил)-1H-1,2,3-триазолаAbstract
Подавление активности фермента ксантиноксидазы является основным терапевтическим подходом в лечении гиперурикемии и подагры. В настоящем исследовании ингибирующая активность производных 4-(феноксиметил)-1H-1,2,3-триазола по отношению к ксантиноксидазе оценивается на основе молекулярного моделирования. С использованием методов CoMFA и CoMSIA построены модели QSAR, достоверность которых подтверждена внутренней и внешней валидацией. Молекулярный докинг и динамический анализ показали, что наиболее активные молекулы — №8 и №22 — формируют устойчивые комплексы с ферментом ксантиноксидазы. Кроме того, были изучены свойства ADMET (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение и токсичность) вновь предложенных соединений Pred 4 и Pred 5, и установлено, что они обладают благоприятными фармакокинетическими и токсикологическими характеристиками для использования в качестве лекарственных средств. Полученные результаты свидетельствуют о том, что молекулы Pred 4 и Pred 5 являются перспективными кандидатами для лечения гиперурикемии и подагры.
Downloads
References
1. Zhang X., Li Y., Wang J., Liu Z. Design and evaluation of novel triazole derivatives as potential anti-gout inhibitors: a comprehensive molecular modeling study // J. Mol. Model. — 2025. — Vol. 31, No. 1. — P. 1–18.
2. Furuhashi M. Role of xanthine oxidase in hyperuricemia and gout: therapeutic implications // Clin. Rheumatol. — 2020. — Vol. 39, No. 5. — P. 1355–1364.
3. Linani A., Benazzi L., Rossi G. Xanthine oxidase inhibitors in gout management: focus on allopurinol and emerging alternatives // Pharmacol. Ther. — 2022. — Vol. 235. — 108113.
4. Pascart T., Bardin T., Richette P. Epidemiology of gout: global prevalence and risk factors // Curr. Opin. Rheumatol. — 2024. — Vol. 36, No. 2. — P. 122–129.
5. Cicero A.F.G., Fogacci F., Borghi C. 4-(Phenoxymethyl)-1H-1,2,3-triazole derivatives as XO inhibitors: synthesis and computational studies // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2021. — Vol. 41. — 128095.
6. Cao H., Li J., Chen X. Structure of xanthine oxidase in complex with inhibitors (PDB ID: 3NVY) // Acta Crystallogr. D. — 2014. — Vol. 70, Pt. 4. — P. 1126–1134.
7. Er‑rajy L., Jitonnom J., Bouammali N. Development and validation of 3D-QSAR models (CoMFA, CoMSIA) for anti-gout triazoles // J. Comput. Aided Mol. Des. — 2023. — Vol. 37, No. 6. — P. 487–502.
8. Nour M., Aloui M., Er‑rajy L. Predictive ADMET profiling via SwissADME and pkCSM for novel XO inhibitors // Drug Discov. Today. — 2024. — Vol. 29, No. 3. — P. 514–524.
9. Spivak S., Salah U., El-Amraoui F. DFT study of triazole derivatives: reactivity and non-covalent interaction analysis // J. Phys. Chem. A. — 2024. — Vol. 128, No. 12. — P. 2345–2357.
10. Miao Y., Liu L., Du H. Molecular dynamics simulation of xanthine oxidase–ligand complexes using OPLS3e and Desmond // J. Chem. Inf. Model. — 2019. — Vol. 59, No. 7. — P. 2732–2742.
11. Singh A., Patel V., Khan R. ADMET considerations in novel drug development: SwissADME and pkCSM compared // Eur. J. Pharm. Sci. — 2022. — Vol. 175. — 106206.
12. Ramachandran R., Das P., Sahoo N. Molecular docking in drug discovery: Lamarckian GA algorithm applications // Curr. Comput.-Aided Drug Des. — 2021. — Vol. 17, No. 2. — P. 112–126.
13. Daina A., Michielin O., Zoete V. SwissADME: web tool for drug-likeness and pharmacokinetics // Sci. Rep. — 2017. — Vol. 7. — 42717.
14. Pires D.E.V., Blundell T.L., Ascher D.B. pkCSM: predicting small-molecule pharmacokinetic and toxicity properties // J. Med. Chem. — 2015. — Vol. 58, No. 9. — P. 4066–4072.
15.MedlinePlus. Xanthine oxidase inhibitors// MedlinePlus.-2025.URL: https://medlineplus.gov/druginfo/meds/xanthineoxidase.html(accessed 01.07.2025).
